Uma grande fuga - como a SARS

Os patógenos que invadem os seres humanos enfrentam muitos mecanismos do hospedeiro que impedem a infecção e sua propagação. O sistema complemento é parte integrante do sistema imunológico inato, a primeira linha de defesa do corpo contra patógenos.

O sistema complemento pesquisa, marca e elimina patógenos usando uma rede rigidamente controlada de aproximadamente 35 proteínas ligadas ao plasma e à membrana ativadas pela via clássica, via alternativa ou via da lectina. Cada uma dessas vias do complemento possui mecanismos únicos que ajudam o sistema a eliminar uma série de patógenos e detritos celulares.

Do outro lado da corrida armamentista, patógenos que infectam humanos desenvolveram estratégias para escapar do sistema complemento. O SARS-CoV-2, o agente causador do COVID-19, não é diferente.

Estudos clínicos mostram que, em casos graves de COVID-19, a infecção por SARS-CoV-2 desencadeia hiperativação do sistema complemento. No entanto, os cientistas ainda não entendem o mecanismo pelo qual o SARS-CoV-2 escapa do sistema.

A pesquisa de Surajit Ganguly em Jamia Hamdard, na Índia, concentra-se na compreensão de como os patógenos modulam as funções dos neurônios por meio de interações entre os sistemas nervoso e imunológico. Durante a pandemia de COVID-19, o laboratório de Ganguly concentrou-se na identificação dos mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 escapa do sistema imunológico.

“A Índia entrou em bloqueio total … a partir de meados de março de 2020, e ser expulso do laboratório é a última coisa que um neurocientista deseja”, disse Ganguly. "Portanto, usar habilidades de bioinformática foi a melhor opção que minha equipe teve durante o auge da pandemia."

Em um artigo recente noJornal de Química Biológica, a equipe fornece evidências preliminares de que o SARS-CoV-2 ignora o sistema de complemento ativado usando mimetismo molecular no qual a proteína viral ORF8 imita uma proteína de complemento humano, Fator I ou FI.

Durante um surto de coronavírus em 2003, Ganguly estava no National Institutes of Health em Maryland, disse ele.

“Lembro-me vagamente de ter falado com um virologista naquela época, que disse que o desaparecimento do SARS-CoV coincidiu com uma grande mutação na sequência que produzia a proteína viral acessória conhecida como ORF8”, disse ele.

Com base nessas informações, Ganguly extraiu a primeira sequência de proteína ORF8 publicada do SARS-CoV-2 e começou a procurar uma correspondência no banco de dados de proteínas humanas.

A equipe descobriu que a proteína SARS-CoV-2 ORF8 tinha semelhanças de sequência com FI, sugerindo que as duas proteínas poderiam ter um fator de interação comum nas células hospedeiras, a proteína C3b. A proteína C3b é um componente da via alternativa, ou AP, e da forma ativada da proteína complemento Fator C3. A marcação de patógenos por C3b, também chamada de opsonização, os marca para destruição por células fagocíticas.

A proteína FI cliva as ligações peptídicas na proteína C3b e regula negativamente as vias de ativação do complemento para evitar a destruição das células hospedeiras. FI liga C3b para evitar a hiperativação do AP, clivando C3b em peptídeos menores.

Usando uma combinação de análise de docking de proteínas in silico, coimunoprecipitações, AP C3-convertase e ensaios de cofatores, o estudo do laboratório Ganguly mostra que a proteína SARS-CoV-2 ORF8 se liga ao complemento C3/C3b, impedindo a ligação a outros cofatores necessários para a ativação e regulação da via AP.

“Destacamos uma função clandestina da proteína ORF8 que codifica o SARS-CoV-2”, disse Ganguly. “Direcionar o ORF8 pode ser uma estratégia para ajudar nosso sistema imunológico a dominar a infecciosidade do vírus”.

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Aswathy N. Rai é ​​professor clínico assistente e coordenador de graduação no departamento de bioquímica, biologia molecular, entomologia e fitopatologia da Universidade Estadual do Mississippi.

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